Moleküler Test ve Histolojik Tanının Rolü

Akciğer kanserinin tedavi ve yönetiminin etkin olabilmesi için erken dönemde net bir histolojik tanı konulması kritik öneme sahiptir. Moleküler işaretler de tedavi algoritmalarının belirlenmesinde özellikle adenokarsinomlarda anahtar parametrelerden biridir ve skuamöz hücreli karsinomlarda da giderek daha önemli hale gelmektedir. Günümüz itibariyle ileri evre hastalıklarda, adenokarsinomlar ve skuamöz hücreli karsinomların sitolojik material ve küçük biyopsi spesimenlerinde birbirinden ayrılması önemlidir. Bunun nedeni adenokarsinomlarda, skuamöz hücreli karsinomlardan farklı olarak, pemetrexed veya bemecizumab tabanlı kemoterapi protokollerinin progresyondan bağımsız bir şekilde şağkalım üzerine artmış etkisinin olmasıdır. Hatta skuamöz hücreli karsinomlu hastalarda bevacizumab tedavisi sonrası hayatı tehdit edici hemorajiler görülmüştür. Son olarak, EGFR mutasyonlarının tespit edilmesi tümörün EGFR tümör kinaz inhibitörlerine yanıt vereceğini gösterebilir, ki bu tedavi, ileri evre adenokarsinomlarda ilk tedavi olarak tavsiye edilmektedir. Histolojik değerlendirme ve moleküler testler için uygun doku gerekmesi nedeniyle her kurum, hasta değerlendirilmesi, doku temini, dokunun işlenmesi ve doku analizi konularında net ve multidisipliner bir yaklaşım sergilemelidir (Şekil 19-18).

Çoğu vakada, tümör morfolojisi, adenokarsinomun diğer histolojik subtiplerden ayrılmasını sağlar. Eğer belirgin bir morfoloji ortaya konamıyorsa, adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom için birer immünhistokimyasal belirtecin çalışılması ayırıcı tanıya olanak sağlar. Nöroendokrin immünhistokimyasal belirteçler, nöroendokrin morfoloji gösteren lezyonlar için kullanılır. Tüm adenokarsinomlarda bilinen prediktif ve prognostik tümör belirteçleri için ek moleküler testler yapılmalıdır (örneğin, EGFR, KRAS, EML4-ALK füzyon geni). İdeal olan, doku ketsilerinin ve hücre blok materyallerinin karar vermek için gereken en az miktarda kullanımıdır. Bu da multidisipliner yaklaşımın önemini vurgular. Alınan örneklerin, morfolojiyi ortaya koyacak uygunlukta olmakla birlikte moleküler testlere de olanak sağlayacak yeterli hücre materyalini karşılayabilmesi için cerrahlar ve radyologlar sitopatologlarla birlikte çalışmalıdırlar. Endobronşial ve endoskopik ultrasonun, elektromagnetik navigasyonel bronkoskopinin, VATS ve hatta transtorasik görüntülü iğne biyopsilerinin benimsenmesi ile cerrahlar; primer, metastatik ve intratorasik rekürren hastalıklarda tanı için gerekli dokunun temininde daha çok yer almaktadır. Anahtar konuların eksiksiz anlaşılması uygun tedavi ve hasta çıkarının elde edilmesinde gereklidir.

Hasta Değerlendirilmesi

Tedaviye yönelik değerlendirmede üç başlık çok önemlidir: primer tümörün değerlendirilmesi, metastatik hastalığın değerlendirilmesi ve hastanın fonksiyonel durumunun değerlendirilmesi (hastanın uygun görülen tedavi rejimini tolere edip etmeyeceği). Bu alanların her birine ayrı yaklaşım cerrahın hastayı sistemik olarak değerledirmesine, doğru klinik evrelemeyi gerçekleştirmesine ve pulmoner rezeksiyon dahil olmak üzere hastanın tedavi için fonksiyonel kapasitesinin doğru tahliline olanak sağlar (Tablo.19-9).

Primer Tümörün Değerlendirilmesi

Primer tümörün değerlendirilmesi pulmoner, nonpulmoner, torasik ve paraneoplastik sendromlara ilişkin semptomlara yönelik anamnez alınması ve uygun soruların sorulması ile başlar. Hastalar cerrahlara genellikle lezyonu gösteren bir akciğer grafisi veya BT görüntüleri ile sunulduğundan lezyonun yerinin bilinmesi cerrahın anamnez ve fizik muayenesini yönlendirmede yol gösterici olabilir. Eğer hastanın mevcut toraks BT görüntülemesi mevcut değilse, değerlendirmenin bir sonraki aşaması için süratle çekilmelidir. Rutin toraks BT görüntülemesinin, mediastendeki normal yapılara komşu mediastinel lenf nodlarının, primer tümörün ve tümörün çevresi ile ilişkilerinin ve komşuluklarının değerlendirilmesi adına intravenöz kontrast madde ile yapılması gerekir. Tedavi önerileri oluşturulması ve tanısal doku temini için seçeneklerin belirlenmesi için BT bulgularının eksiksiz anlaşılması ve değerlendirilmesi gerekmektedir. Komşu yapılara invazyon şüphesi, genellikle, semptomların geçmişi, primer tümörün yeri ve BT görüntüleri doğrultusunda ortaya çıkar. Primer tümörün, kaburga harabiyetine yönelik belirgin radyografik kanıt olmaksınız göğüs duvarına bitişik olması, sık karşılaşılan bir durumdur. Bu durumda, ilgili bölgede ağrı hikayesi, pariyetal plevra, kaburga veya interkostal sinir tutulumu olabileceğine işaret edebilecek bir bulgudur. Benzer gözlemler, rekürren laringeal sinir, frenik sinir, diyafragma, vertebralar ve göğüs apeksine komşu kitleler için de geçerlidir. Torakotomi göğüs duvarı invazyonuna dair muhtemel kanıtlar nedeniyle ihmal edilmemelidir, çünkü invazyonun kanıtı için torakoskopi ve hatta torakotomi gerekebilir. Pulmoner lezyonlara ve mediastinel nodlara yönelik MRG’nin, BT’ye üstün yanı kanıtlanamamıştır. Öte yandan, vaskuler yapıların görüntülenmesindeki üstünlüğü göz önüne alınırsa, tümörlerin vaskuler yapılarla ilişkilerinin gösterilmesinde mükemmel bir modalitedir. Özellikle iyotlu konstrast madde kullanımının kontraendike olduğu durumlarda son derece geçerlidir. Bu nedenlerden ötürü MRG, kontrast alerjisi olan akciğer kanseri hastalarında, şüpheli mediastinel, vaskuler veya vertebral invazyonlarda kullanılmak üzere saklı tutulur. Doku Tanısı Seçenekleri. Bir cerrahın pulmoner bir nodül veya kitleye yaklaşımında mutlaka kanıta dayalı bir algoritmayı izlemesi gerekir (Şekil 19-19). Nodülün büyüklüğüne, bronş ağacına yakınlığına ve incelenen toplumdaki kanser sıklığına bağlı olarak bronkoskopinin, pulmoner lezyonlardaki neoplastik süreçleri tayin etmekte %20 ila %80 oranında duyarlılığı vardır. Tanısal amaçlı doku temininde bronkoskopi aşağıdaki dört şekilde kullanılabilir:

1. Sitoloji için fırçalama ve yıkama

2. Görünür bir lezyondan direkt forseps biyopsi

3. Görünür olmayan ancak ciddi bası yaratan lezyondan endobronşial ultrason eşliğinde ince iğne aspirasyon biyopsisi

4. Elektromagnetik navigasyonel bronkoskopi veya floroskopi kullanılarak transbronşial forseps biyopsi Elektromagnetik navigasyonel bronkoskopi, periferik akciğer lezyonlarından biyopsi alınmasında bir cerrahın kullanılabileceği yeni bir silah olarak kullanıma girmiştir.

Elektromagnetik belirteçleri üç boyutlu bir görüntü yaratmak için kullanarak ve mevcut BT görüntülerini hastanın gerçek anatomisi ile ilişkilendirerek, bir katater transbronşial yol ile ilerletilir ve fırçalama, İİAB, cup biyopsi ve yıkama yapılabilir. Standart bronkoskopiye nazaran elektromagnetik navigasyon bronkoskopisinin tanıda yol göstericiliği %80 kadar daha yüksektir. Bu yöntem ayrıca, sonraki stereotaktik radyasyon terapisi için gerekli belirteçlerin yerleştirilmesinde veya VATS rezeksiyonlarda kullanılacak olan perilezyonel alanın boyanmasında kullanılabilir. Bu yaklaşım sırasında pnömotoraks gelişme riski serilerde %1 olarak belirtilmekle birlikte erken dönemde oran %3,5 kadar çıkabilir. Periferik lezyonlarda (kabaca akciğer dış yarısı) öncelikle transbronşial biyopsi yapılır ve bunu takiben fırça ve yıkamalar uygulanır. Bu sıralama, lezyonun bozularak ek hücrelerin ortaya çıkmasına ve tanı için izlenecek yolun daha verimli olmasına olanak sağlar. Santral lezyonlar için bronkoskopik görüntüleme eşliğinde direkt forseps biyopsi genellikle mümkündür. Havayollarına dışarıdan bası yapan ancak görünür endobronşial lezyon mevcut olmayan santral lezyonlarda endobronşial ultrason (EBUS) kesin sonuç verir ve primer tümörlerden (santral havayolu komuşuluğu mevcutsa) ve mediastinel lenf nodlarından transbronşial biyopsi alınması için çok güvenlidir. Günrütleme eşliğinde yapılan (ultrason veya BT eşliğinde) İİA biyopsileri, uygun olarak seçilmiş periferik lezyonlarda hastaların %95 kadarında doğru tanının konmasını sağlar. Görüntüleme eşliğinde yapılan biyopsilerde üç sonuç çıkabilir: malign, spesifik bir benign süreç ve belirsiz. Yanlış negatiflik oranlarının %3’ten %29’a kadar değişebilmesinden dolayı, spesifik benign tanının (örneğin granulamatöz inflamasyon veya hamartom) konulamaması durumunda malignite dışlanamayacağı için ileri tetkikler gerekir. En önemli komplikasyonu %30 hastada rastlanan pnömotorakstır. İntrapulmoner kanamalar görünebilir ancak nadiren belirgin hemoptizi veya solunumsal sıkıntılara sebep olur. Bazı gruplar tanı için video-yardımlı torakoskopinin (VATS), daha üstün doğruluk payı ve düşük cerrahi risk barındırması nedeniyle, ilk tercih olarak kullanımını savunmaktadır. VATS’la nodül, 3cm’den küçükse, wedge veya segmental bir rezeksiyon ile eksize edilebilir ya da daha büyük lezyonlarda görerek iğne biyopsisi yapılabiir. Ayrıca VATS, mediastinel lenf nodu örneklemesine veya diseksiyonuna olanak sağlayarak ve tümörün komşu organ invazyonunun (örneğin mediasten veya göğüs duvarı) görüntülenmesine yardımcı olarak evreleme için değerli bilgiler verir. VATS için en uygun lezyonlar akciğerin dış 1/3’nde yer alan lezyonlardır. Cerrah, nodülün direkt manipülasyonundan veya onu çevreleyen viseral plevraya hasar vermekten kaçınmalıdır. Bunun yanında, eksize edilen nodül ekim metastazı olmasını engellemek adına göğüs kavitesinden bir torba içerisinde çıkarılmalıdır. Eğer hastanın solunum reservi yeterli ise, cerrah, frozen patoloji tanısı doğrultusunda açık veya VATS lobektomiye devam edebilir. Primer tümörlerin tanısı ve evrelemesi için torakotomi nadiren gerekli olur. Nadir olmakla birlikte iki durumda torakotomi ile yaklaşım gerekir: (a) iğne biyopsi sonucu belirsiz gelmiş veya teknik nedenlerden ötürü biyopsi alınamamış derin lezyonlarda veya (b) palpasyon harici yöntemlerle mediastinel dokuların invazyonunun değerlendirilemediği durumlarda. Tanısı olmayan derin yerleşimli lezyonlarda torakotomi ile ince iğne aspirasyon biyopsisi, kor iğne biyopsisi veya eksizyonel biyopsi uygulanabilir. İntraoperatif frozen patoloji çalışmak gerekir ve çok nadir olsa da frozen sonucunun belirsiz gelmesi durumunda operasyonun lobektomiye tamamlanması ihtiyacı ortaya çıkar. Lezyonun çıkarılmasında pnömonektomi yapılması planlanıyorsa, doku tanısı olarak kanserin bildirilmesi zorunludur.

Metastatik Hastalığın Değerlendirilmesi

Yeni tanı akciğer kanserli hastaların yaklaşık %40’ında uzak metastaz mevcuttur. Lenf nodu veya sistemik metastaz varlığı inoperabilite nedeni olabilir. Primer tümörün değerlendirilmesinde olduğu gibi metastatik hastalığın değerlendirilmesi de anamnez ve fizik muayene ile başlar. Yeni ortaya çıkan kemik ağrısı, nörolojik semptomların varlığı ve cilt lezyonları odaklanılması gereken başlıklardır. Bunlara ek olarak, yapısal lezyonlar (örneğin anoreksi, keyifsizlik, %5’ten fazla istemsiz kilo kaybı) yüksek tümör yükü veya metastaz varlığı ile ilişkili olabilir. Fizik muayenede hastanın bütünüyle görünümüne, gereksiz deri ve kas kaybını da değerlendirecek şekilde kilo kaybına; servikal, supraklaviküler ve orofaringeal lenf nodlarını da içine alan bir baş boyun muayenesine odaklanılmalıdır. Bu yaklaşım özellikle tütün kullanım öyküsü olan hastalar için son derece doğrudur. Cilt baştan aşağı değerlendirilmelidir. Rutin laboratuar tetkikleri, serum karaciğer enzim seviyelerini ve kalsiyumu (kemik metastazlarını veya ektopik paratiroid sendromunu değerlendirmek üzere) içermelidir. Karaciğer enzimleri veya kalsiyum düzeylerindeki yükselme tipik olarak yaygın metastazlı hastalarda görülür. Mediastinal Lenf Nodları. Toraks BT görüntülemesi mediastinel lenf nodlarına muhtemel metastatik yayılımların değerlendirilmesine olanak tanır. Mediastinel ve hiler lenf nodlarındaki büyümenin gösterilmesinde en etkin non-invaziv yöntemdir. Öte yandan, BT’de elde edilen bir pozitif sonuç (örneğin, lenf nodu çapı > 1,0cm) akciğer kanserli hastaların sadece %70 kadarında gerçek metastazı belirlemede yardımcıdır. Geri kalan %30 büyümüş lenf nodu olan hastada, büyümenin nedeni atelektaziye bağlı inflamasyon veya tümöre sekonder gelişen pnömoni gibi nonkanseröz sebeplerdir. Bu nedenle sadece BT’de büyümüş lenf nodu raporlanan hiçbir hastada küratif rezeksiyonlar, tedavi seçenekleri arasından çıkarılmamalıdır. BT’de metastatik lenf nodu tutuluma işaret eden tüm bulgular histolojik olarak desteklenmelidir.