Uzmanlık Alanları
Timik Tümörler
Timus bezi ya da tıbbi adıyla thymus, bağışıklık sistemi açısından önemli görevleri olan ve göğüs kafesi içerisinde yer alan bir organdır. Lenfatik sistemin bir parçası olan timus, özellikle bağışıklık sistemi hücrelerinin gelişimi ve işlevinde kritik rol oynar.
Timus bezi, çocukluk döneminde daha aktiftir. Yaş ilerledikçe timus bezinin boyutu küçülür ve işlevi azalabilir. Bu nedenle timus, özellikle çocukluk ve gençlik döneminde bağışıklık sistemi gelişimi açısından daha belirgin bir öneme sahiptir.
Timus bezinin temel görevi, T lenfositleri adı verilen bağışıklık sistemi hücrelerinin gelişimi ve olgunlaşmasını sağlamaktır. Ayrıca timus, kendi vücut dokularına saldırma potansiyeli taşıyan T lenfositlerin engellenmesinde görev alarak bağışıklık sisteminin vücuda zarar vermesini önlemeye yardımcı olur.
Timus bezi ile ilişkili bazı hastalıklar ve rahatsızlıklar, bu organın işlevlerini etkileyebilir. Bunlar arasında timoma, Miyastenia Gravis ve DiGeorge Sendromu yer alır.
Timoma Nedir?
Timoma, timus bezinde gelişebilen nadir bir tümör türüdür. Timus bezi, bağışıklık sistemi hücrelerinin geliştiği ve işlev gördüğü bir organ olduğu için bu bölgede ortaya çıkan tümörler klinik açıdan önem taşır.
Timomalar nadir görülmekle birlikte bazı hastalarda belirti verebilir. En sık görülebilen belirtiler arasında öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı, yorgunluk, kas zayıflığı ve bazı durumlarda ateş yer alır.
Timoma tedavisi; tümörün boyutuna, büyüme hızına, yayılım durumuna ve hastanın genel klinik özelliklerine göre planlanır. Bazı hastalarda cerrahi tedavi ön plandayken, bazı durumlarda kemoterapi veya radyoterapi gibi ek tedavi yöntemleri uygulanabilir.
Timomaların Malignite Potansiyeli
Yıllar boyunca timomaların histolojik olarak genellikle benign karakterde tümörler olduğu kabul edilmiştir. Ancak epitelyal hücrelerde farklılaşma derecesinin azalması ve atipi düzeyinin artması, tümörün malignite potansiyelini yükseltebilir.
Malignite derecesi, timomanın histolojik tipine göre değişiklik gösterir:
Medüller, iğsi hücreli ve iyi diferansiye epitelyal tümörlerde malignite potansiyeli daha düşük kabul edilirken; orta derecede farklılaşmış epitelyal tümörlerde bu potansiyel artar. Az diferansiye tümörler, yani timik karsinomlar, en yüksek malignite potansiyeline sahip grupta değerlendirilir.
Timomalar, epitelyal hücreler ve değişen oranlarda lenfosit içeren tümörlerdir. Bu tümörlerin histopatolojik değerlendirilmesinde günümüzde WHO timoma sınıflaması kullanılmaktadır.
WHO Timoma Sınıflaması
Tip A Timoma
Tip A timoma, tüm timomaların yaklaşık %4–19’unu oluşturur. Genellikle daha ileri yaşlarda görülür. Ortalama görülme yaşı 61 olup, belirgin bir cinsiyet farkı göstermez.
Bu olguların yaklaşık %24’ünde Miyastenia Gravis eşlik eder. Tip A timomalar çoğunlukla enkapsüle, yani kapsüllü yapıdadır. Kesit yüzeyleri genellikle krem-beyaz renkte ve belli belirsiz nodüler görünümdedir.
Tümör hücreleri mikroskobik olarak iğsi ya da oval görünümdedir. Eşlik eden lenfosit miktarı azdır. Tip A timomalarda prognoz oldukça iyidir ve 5 ile 10 yıllık sağkalım oranı %100 olarak kabul edilmektedir.
Tip AB Timoma
Tip AB timoma, timomalar arasında sık görülen tiplerden biridir ve tüm timomaların yaklaşık %15–43’ünü oluşturur. Ortalama görülme yaşı 55 olup, erkeklerde biraz daha sık görülür.
Olguların yaklaşık %14’üne Miyastenia Gravis eşlik eder. Tip AB timomalar, lenfositten fakir Tip A alanları ile lenfositten zengin Tip B alanlarının bir arada bulunduğu kombine timomalardır. Bu iki komponentin oranı hastadan hastaya değişebilir.
Tip B alanlarında küçük poligonal epitel hücreleri izlenir. Tip AB timomalar genellikle enkapsüle/kapsüllü yapıdadır. Kesit yüzeylerinde çok sayıda nodül seçilebilir. Olguların büyük bir kısmı Masaoka evre I–II düzeyindedir.
Tip AB timomalarda 5–10 yıllık sağkalım oranı %81–100 arasında bildirilmektedir.
Tip B1 Timoma
Tip B1 timoma, tüm timomaların yaklaşık %6–17’sini oluşturur. Ortalama görülme yaşı 41–47 olarak bildirilmektedir.
Bu gruptaki olguların %18–56’sında Miyastenia Gravis görülür. Tip B1 timoma, histolojik olarak normal timus dokusundan ayrılması güç olabilen bir yapıya sahiptir. Timik kortekse benzeyen alanlar ön plandadır ve tümör, lenfoid hücreler açısından oldukça zengindir.
Epitelyal hücreler dağınık halde bulunur ve belirgin gruplar oluşturmaz. Medüller diferansiasyon alanları içerebilir; ayrıca Hassall korpüskülleri izlenebilir. Lobüler gelişim paterni gösterebilir.
Makroskobik olarak genellikle iyi sınırlı ve ince fibröz kapsüllü yapıdadır. Kesit yüzeyi gri-beyaz renktedir. Bazı olgularda kistik yapılar, hemorajik alanlar ve nekrotik alanlar bulunabilir.
Tip B1 timomaların büyük çoğunluğu Masaoka evre I–II düzeyindedir. İnvazyon sık görülmez ve metastaz nadirdir. 10 yıllık sağkalım, Masaoka evre I ve evre II olgularda %90’ın üzerindedir.
Ayırıcı tanıda normal timus dokusu, Tip B2 timoma ve lenfoblastik lenfoma dikkate alınmalıdır.
Tip B2 Timoma
Tip B2 timoma, tüm timomaların yaklaşık %18–42’sini oluşturur. Geniş bir yaş aralığında görülebilir; olgular 13–97 yaş arasında bildirilmiştir. Ortalama görülme yaşı 47–50’dir ve belirgin bir cinsiyet ayrımı yoktur.
Bu olgularda Miyastenia Gravis %30–82 oranında izlenir. Hastalar genellikle lokal semptomlarla başvurur. Nadir durumlarda vena kava superior sendromuna neden olabilir.
Tip B2 timomalar enkapsüle/kapsüllü olabilir; ancak bazı olgularda sınırlar belirsizdir. Diğer tiplere kıyasla invazyon daha sık görülür. Kesit yüzeyi sarımsı kahverengi renkte, sert kıvamlı ve fibröz septumlarla bölünmüş nodüler görünümdedir.
Mikroskobik olarak büyük, poligonal timik epitel hücrelerinden oluşur. Tümör hücreleri, normal timik kortekste görülen büyük veziküler nükleuslu ve nükleollü hücrelere benzer. Bu hücreler dağınık bir ağ oluşturur ve lenfositler eşlik eder. Lenfositler genellikle epitel hücrelerinden daha yoğun miktardadır.
Tip B2 timomalarda Masaoka evresi, Tip A, Tip AB ve Tip B1 timomalara göre daha ileri olabilir. Olguların %19–49’u Masaoka evre III düzeyindedir. Bu tümörler orta derecede malignite potansiyeli taşır ve olguların yaklaşık %11’inde metastaz görülebilir.
Histolojik ayırıcı tanıda Tip B1 timoma, Tip B3 timoma ve lenfoblastik lenfoma dikkate alınmalıdır.
Tip B3 Timoma
Tip B3 timoma, tüm timomaların yaklaşık %7–25’ini oluşturur. Ortalama görülme yaşı 45–50’dir ve cinsiyet ayrımı yoktur.
Bu grupta Miyastenia Gravis %30–77 oranında izlenir. Hastalarda lokal semptomlar görülebilir ve nadiren vena kava superior sendromu gelişebilir.
Tip B3 timoma, orta büyüklükte yuvarlak ya da poligonal hücrelerden oluşan bir tümördür. Bu hücrelerde hafif derecede nükleer atipi izlenir. Lenfositler yoğun değildir ve tümörün minor komponentini oluşturur.
Tümör, ince fibröz ve hyalinize septumlarla bölünen lobüllerden oluşur. Tümör hücreleri solid ya da epidermoid görünümde tabakalar oluşturabilir. Tip B3 timoma, Tip B2 timoma ile kombine olabilir; daha düşük oranda ise timik karsinom ile birlikte görülebilir.
Nadiren fokal anaplazi içerebilir ve bu durumda “anaplazili B3 timoma” olarak adlandırılır.
Tip B3 timomalar genellikle kapsülsüzdür ve mediastinal dokular ile çevre organlara infiltrasyon gösterebilir. Kesit yüzeyi sert, gri-beyaz ve nodüler görünümdedir. Kistik yapılar ve kalsifikasyon izlenebilir.
İleri evre olgular, diğer timoma tiplerine göre daha sık görülür. Olguların %38–66’sı Masaoka evre III, %6–26’sı ise evre IV düzeyindedir. Tip B3 timoma hemen daima invazivdir ve orta derecede malignite potansiyeli taşır. Uzak metastaz yaklaşık %20 oranında izlenir.
Tip B3 timomalarda 10 yıllık sağkalım oranı %50–70 arasındadır.
Ayırıcı tanıda Tip B2 timoma ve skuamöz hücreli karsinom yer alır. Tip B2 timomada lenfositler daha yoğun, epitel hücreleri ise daha dağınık yapıdadır. Hafif nükleer atipi Tip B3 timomada izlenebilir; ancak skuamöz hücreli karsinomda bu atipi daha belirgindir. Ayrıca intraepitelyal immatür lenfositler skuamöz hücreli karsinomda bulunmaz.
Timik Kanserler
Timik karsinomlar, nadir görülen tümörlerdir ve genellikle olumsuz prognoza sahiptir. Hemen her zaman agresif bir klinik seyir gösterirler. Timus tümörlerinin %10’dan azını oluştururlar.
Timomalara eşlik edebilen Miyastenia Gravis, saf eritroid aplazi ve hipogammaglobulinemi, timik karsinomlarda görülmez.
Timik karsinomlar, WHO Timik Epitelyal Tümörler Çalışma Grubu tarafından yapılan ilk öneride Timoma Tip C olarak adlandırılmıştır. Ancak 2004 yılında kitap halinde yayımlanan sınıflamada bu terim yerini timik karsinom tanımına bırakmıştır.
Timik karsinomların morfolojik özellikleri timusa özgü değildir; diğer organlarda görülen karsinomlara benzer özellikler gösterirler. Timomalara eşlik eden immatür T lenfositler, timik karsinomlarda gözlenmez.
En sık görülen timik karsinom tipi skuamöz hücreli karsinomdur. Diğer organlarda görülen skuamöz hücreli karsinomlarla ortak özellikler taşır ve keratinize ya da non-keratinize olabilir. Sıklığı Asya’da daha yüksektir.
Timik karsinomlar lokal semptomlara ve vena kava superior sendromuna yol açabilir. Ayrıca ateş ve kilo kaybı gibi sistemik bulgular da görülebilir.
Makroskopik olarak timik karsinomlar kapsüllü değildir. Timomaların karakteristik özellikleri arasında yer alan internal fibröz septalar ve nodülasyon, timik karsinomlarda görülmez. Bu tümörler genellikle sert ve invaziv kitleler oluşturur; sıklıkla nekroz ve kanama içerir.
Ayırıcı tanıda en önemli durum akciğer karsinomu metastazıdır.
Bu bölüme kadar anlatılan WHO sınıflamasının, aslında bir histopatolojik sınıflama olduğunun bir kez daha altını çizmek gerekir.
Timik Tümörlerde Tedavi Öncesi Değerlendirme
Timik tümörlerde preoperatif değerlendirme, diğer torasik cerrahi işlemler öncesinde yapılan değerlendirmelerle benzerdir. Bu süreçte akciğer fonksiyon testleri, kardiyak risk sınıflamaları ve hastanın fonksiyonel durumuna yönelik fizyolojik değerlendirmeler yapılmalıdır.
Preoperatif görüntülemede intravenöz kontrastlı bilgisayarlı tomografi (BT), toraksta vasküler invazyonun değerlendirilmesine yardımcı olabilir. Ayrıca cerrahi insizyon tipinin ve cerrahi yaklaşımın belirlenmesinde cerraha yol gösterici niteliktedir.
Hastada Miyastenia Gravis tanısı bulunması halinde, preoperatif medikal düzenlemenin yapılabilmesi için nöroloji konsültasyonu gereklidir. Peroperatif miyastenik komplikasyonları en aza indirmek amacıyla preoperatif dönemde intravenöz immünoglobulin (IVIG) ve plazmaferezis planlanmalıdır.
Timik Tümörlerde Tedavi
Bütün timik tümörlerde tedavi rejimlerini belirleyen temel faktör klinik evredir. Ana tedavi seçeneği ise cerrahi rezeksiyondur. Özellikle ileri evre tümörlerin büyük kısmında multimodal tedavi uygulanmalıdır.
Erken Evre Tümörler
Evre I ve Evre II timik tümörlerde komplet cerrahi rezeksiyon tek tedavi seçeneğidir. Cerrahide amaç, tümör kapsülünü zedelemeden R0 rezeksiyonu tamamlamaktır.
Tümör lokalizasyonu lateralize ise minimal invaziv torakoskopik cerrahi veya robotik cerrahi uygulanabilir. Santral yerleşimli timomalarda ise transsternal veya hemiclamshell yaklaşımla cerrahi tercih edilebilir.
Cerrahi ile hedeflenen rezeksiyon sınırları, tümörün en blok çıkarılmasıdır. Tümörün, peritimik yağ dokusu ve iki frenik sınır arasındaki çevre yağ dokusu ile birlikte çıkarılması önerilmektedir.
Preoperatif görüntüleme yöntemlerinde çevre dokulara gross invazyon görülmüyorsa, minimal invaziv cerrahi ile rezeksiyon yeterli kabul edilmelidir.
Cerrahi sırasında her iki frenik sinirin görülerek rezeksiyonun tamamlanması önemlidir. Torakoskopik ve/veya robotik cerrahi için tümör dokusunun sınırlarının iyi belirlenmiş olması gerekir.
Tek taraflı patolojik olgularda unilateral yaklaşım yeterli olabilir. Ancak rezidüel tümör bulunması veya timüs glandının karşı tarafta yer alması halinde, komplet rezeksiyonu tamamlamak amacıyla karşı tarafa birkaç port yeri açılarak rezeksiyon tamamlanabilir.
Lokal İleri Evre Tümörler
Evre IVB hastalık, yani lenf nodu veya ekstratorasik metastazlar dışındaki tüm timik tümörlerin cerrahisinde temel hedef R0 komplet rezeksiyondur.
Lokal ileri evre tümörler; Evre III tümörleri, çevre dokulara invaze tümörleri ve Evre IVA tümörleri kapsar. Çevre dokulara invazyon; perikard, frenik sinir, akciğer ve büyük vasküler yapılar gibi alanları içerebilir. Evre IVA tümörler ise plevra ve perikardda nodüler metastatik odakların bulunduğu M1a hastalar olarak değerlendirilir.
Seçilmiş hastalarda cerrahi yaklaşımla başarılı rezeksiyonlar yapılabilir. Bazı hastalarda ise neoadjuvan kemoterapi ve/veya radyoterapi sonrasında rezektabilite sağlanabilir.
Timomalar kemosensitif tümörlerdir. Neoadjuvan tedavide temel amaç R0 rezeksiyon olasılığını artırmaktır.
İleri evre timik tümörlerde lokal invazyon bulunan hastalarda ve rezeksiyon sınırı pozitif olan olgularda postoperatif radyoterapi (PORT) en uygun tedavi yöntemlerinden biridir. Timik karsinomlarda kemoterapiye yanıt daha düşük olmakla birlikte, PORT tedavisinin bu hastalar için daha uygun olduğunu gösteren çok sayıda kanıt bulunmaktadır.
Tedavi sürecinde multidisipliner yaklaşım önemlidir. Konsültasyon ekibinde göğüs cerrahları, onkologlar, radyologlar ve radyasyon onkologları yer almalıdır.
Klinik evreleme sürecinde radyologlar, BT, manyetik rezonans görüntüleme (MRG/MRI) ve PET-BT ile evrelemeyi tamamlar. Neoadjuvan tedavi sonrasında, örneğin 4 kür kemoterapi sonrası, hasta yeniden R0 rezeksiyon planı açısından preoperatif olarak değerlendirilir. Olası cerrahi sonrasında tedavi, postoperatif radyoterapi ile tamamlanabilir.
Evre III tümörlerde transsternal ve hemiclamshell yaklaşımlar, büyük vasküler yapılar ve çevre dokular üzerinde cerrahi hakimiyet sağlar. Evre IVA hastalıkta ise sternotomiyi takiben uygulanacak posterolateral torakotomi ile plevral nodüllerin rezeksiyonu sağlanır.