Timus, (Thymus), bağışıklık sisteminde önemli bir rol oynayan, göğüs kafesi bölgesinde bulunan bir organdır. Timus bezi, lenfatik sistemin bir parçasıdır ve bağışıklık sistemi hücrelerinin gelişmesinde ve işlevinde kritik bir rol oynar.

Timus bezi, yaşlandıkça küçülür ve işlevi de azalabilir. Bu nedenle, çocuklarda daha aktif bir rol oynar ve yaşlılarda daha az aktiftir. Timus bezinin temel işlevi, T lenfositleri adı verilen bağışıklık sistemi hücrelerinin gelişiminde ve olgunlaşmasında görev almaktadır. Timus bezi ayrıca, kendi dokularına saldırgan olabilen T lenfositleri engelleyerek bağışıklık sisteminin kendi vücuduna zarar vermesini engeller.

Timus bezi ile ilgili olarak, bazı hastalıklar ve rahatsızlıklar, timus bezinin işlevlerini etkileyebilir. Bunlar arasında, Timoma adı verilen bir tür tümör, Miyastenia Gravis adı verilen bir nöromüsküler hastalık ve DiGeorge Sendromu adı verilen bir genetik bozukluk yer almaktadır.

Timoma

Timoma, timus bezi adı verilen organda gelişebilen bir tümördür. Timus bezi, bağışıklık sistemi hücrelerinin geliştiği ve işlev gördüğü bir organdır ve timoma gibi tümörler nadir görülür, ancak ciddi olabilirler. Timomalar, nadir görülen bir tümör olsa da, bazı semptomlara neden olabilirler. Bu semptomlar, öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı, yorgunluk, kas zayıflığı ve bazen ateştir. Timomaların tedavisi, tümörün boyutuna, büyümesine ve yayılmasına bağlıdır. Bazı durumlarda, ameliyat, kemoterapi veya radyoterapi gibi tedavi yöntemleri kullanılabilir.

Yıllarca, timomaların esasen histolojik olarak benign tümörler olduğu, ancak epitelyal hücrelerin diferensiasyon derecesinin azalmaya doğru yönlenen ve atipinin derecesinin yüksek görüldüğü durumlarda yüksek malign bir potansiyele sahip olduğu vurgulandı. Malignite derecesi, medüller (iğsi hücreli) ve iyi diferensiye epitelyal tümörlerde (Tip A ve Tip AB) düşük, epitelyal diferensiasyonuorta derecede farklılaşmış tümörler için (Tip B1, B2 ve B3) yüksek,  az diferensiye olan tümörler için (timik karsinom) çok yüksektir(Tablo 1).

Timomalar epitelyal ve değişik lenfosit oranlarının önemli olduğu uysal tümörlerdir. Bu tümörlerin histopatolojik olarak değerlendirilmesi WHO sınıflaması ile güncelliğini korumaktadır.

WHO sınıflaması;

Tip A

Tüm timomaların %4-19’unu oluştururlar. Nispeten ileri yaşta görülürler. Ortalama yaş 61 olup, cinsiyet farkı göstermezler. Olguların %24’ünde myastenia gravis vardır. Genellikle enkapsüle/kapsüllüdürler. Kesit yüzeyleri krem-beyaz, belli belirsiz nodülerdir. Tümöral hücreler iğsi ya da oval görünümdedir. Eşlik eden lenfositler az miktardadır. 5 ve 10 yıllık sağkalım %100 olarak kabul edilmektedir.

Tip AB

Timomaların sık görülen tiplerindendir (%15-43). Ortalama yaş 55 olup, erkeklerde biraz daha sık görülür. Olguların %14’üne myastenia gravis eşlik eder. Lenfositten fakir Tip A ile lenfositten zengin Tip B’nin oluşturduğu kombine timomalardır. Bu komponentlerin oranları değişkendir. Tip B alanlarında küçük poligonal epitel hücreleri izlenir. Genellikle enkapsüle/kapsüllüdürler. Kesit yüzeylerinde multipl nodüller seçilir. Olguların büyük bir kısmı Masaoka evre I-II dir.5-10 yıllık sağkalım %81-100 olarak bildirilmektedir.

Tip B1

Tüm timomaların %6-17’sini oluşturur. Ortalama yaş 41-47 olarak bildirilmektedir. Olguların %18-56’sında myastenia gravis görülür. Normal timus dokularından güçlükle ayrılan bir histolojik yapıya sahiptir. Timik kortekse benzer alanlar ön plandadır. Lenfoid hücrelerden çok zengindir. Epitelyal hücreler dağılmış haldedir, gruplar oluşturmaz. Medüller diferansiasyon alanları da içerir, Hassal korpüskülleri izlenebilir. Lobüler bir gelişim patterni sergiler. Genellikle iyi sınırlı ve ince fibröz kapsüllü, kesiti gri beyaz renktedir; kistik yapılar, hemorajik ve nekrotik alanlar içerebilir. Olguların büyük çoğunluğu Masaoka evre I-II dir. İnvazyon sık görülmez, metastaz nadirdir. 10 yıllık sağkalım Masaoka  evre I ve evre II’de %90’ın üzerindedir. Ayırıcı tanısında, normal timüs dokusu, tip B2 timoma ve lenfoblastik lenfoma önemlidir.

Tip B2

Tüm timomaların %18-42’sini oluşturur. 13-97 yaşları arasında izlenir. Ortalama yaş 47-50’dir. Cinsiyet ayırımı yoktur. Myastenia gravis %30-82 vakada izlenir. Hasta genellikle lokal semptomlarla başvurur. Nadiren vena cava superior sendromuna yol açar. Enkapsüle/kapsüllü ya da sınırları belirsiz olabilir. Diğer tiplere göre invazyon daha sıktır. Kesit yüzeyinde sarımsı kahve renkte sert kıvamlıdır; fibröz septumlarla bölünmüş nodüllü görünümdedir. Büyük, poligonal timik epitel hücrelerinin oluşturduğu timomalardır. Tümör hücreleri, normal timik korteksin büyük veziküler nükleuslu, nükleollü hücrelerine benzer; dağınık bir ağ oluşturan bu hücrelere lenfositler eşlik eder; lenfositler genellikle epitel hücrelerinden daha yoğun miktardadır. Masaoka evresi tip A, AB ve B1 timomalara göre daha ileri olabilir. Olguların %19-49’u Masoaka evre III’dedir. Orta derecede malignite potansiyeli taşırlar. %11 olguda metastaz görülür. Histolojik olarak Tip B1 ve B3 timomadan, lenfoblastik lenfomadan ayrılmaları gerekir.

Tip B3

Tüm timomaların %7-25’ini oluşturur. Ortalama yaş 45-50’dir. Cinsiyet ayrımı yoktur. Myastenia gravis %30-77 vakada izlenir. Hastalarda lokal semptomlar ve nadiren vena cava superior sendromu görülebilir. Tip B3 timoma orta büyüklükte yuvarlak ya da poligonal hücrelerin oluşturduğu bir tümördür. Bu hücreler hafif derecede nükleer atipi gösterirler. Lenfositler yoğun değildir; minor komponenti oluştururlar. Tümör ince fibröz ve hyalinize septumlarla bölünen lobullerden oluşur. Tümör hücreleri solid ya da epidermoid görünümde tabakalar oluşturur.  Tip B2 timoma ile kombine olabilir; düşük oranda timik karsinom ile kombinasyonu görülür. Nadiren fokal anaplazi içerir ve “ anaplazili B3 timoma” adını alırlar. Genellikle kapsülsüz olup, mediastinal ve çevre organ infiltrasyonu yaparlar. Kesit yüzeyi sert, gri-beyaz nodüllüdür; kistik yapılar, kalsifikasyon izlenebilir. İleri evre olgular, diğer timoma tiplerinden daha sık görülür. Olguların %38-66’sı Masaoka evre III, %6-26’sı evre IV’dedir. B3 timoma hemen daima invazivdir ve orta derecede malignite potansiyeli taşır. Uzak metastaz % 20 oranında izlenir. 10 yıllık sağkalım %50-70’dir. Ayırıcı tanısında Tip B2 timoma, skuamöz hücreli karsinom yer alır. Tip B2’de lenfositler daha yoğun, epitel hücreleri daha dağınıktır. Hafif nükleer atipi B3 timomada izlenir; ancak skuamöz karsinomda bu atipi daha belirgindir; intraepitelyal immatür lenfositler skuamöz karsinomda bulunmaz.

Timik Kanserler:

Timik karsinomlar nadir tümörlerdir ve olumsuz bir prognoza sahiptirler, hemen her zaman aggresif bir gidiş sergilerler. Timus tümörlerinin %10’dan azını oluşturlar. Timomalara eşlik eden myastenia gravis, saf eritroid aplazi ve hipogammaglobulinemi timik karsinomlarda görülmez. Timik karsinomlar, WHO; Timik Epitelyal Tümörler Çalışma Grubu’nun ilk önerisinde Timoma Tip C olarak adlandırılmış; ancak 2004 yılında kitap halinde yayınlanan sınıflamada bu terim yerini timik karsinomlara bırakmıştır. Timik karsinomların morfolojileri timusa özgü değildir; diğer organların karsinomlarına benzerler. Timomalara eşlik eden immatür T lenfositler timik karsinomlarda gözlenmez. En sık görülen tip skuamöz hücreli karsinomdur. Diğer organların skuamöz hücreli karsinomları ile ortak özellikler sergiler; keratinize ya da non-keratinize olabilir. Sıklığı Asya’da daha yüksektir. Lokal semptomlar ve vena cava superior sendromuna yol açar. Ateş, kilo kaybı gibi sistemik bulgular da görülür. Makroskopik olarak kapsüllü değillerdir, timomaların karakteri olan internal fibröz septalar ve nodülasyon timik karsinomlarda görülmez. Sert invaziv kitleler oluştururlar, sıklıkla nekroz ve kanama içerirler. Akciğer karsinomu metastazı en önemli ayırıcı tanıyı oluşturur.

Bu kısma kadar anlatılan WHO sınıflamasının; aslında histopatolojik sınıflama olduğunun altını bir kere daha çizmek isteriz.

Timik Tümörlerde Tedavi Öncesi Değerlendirme

Timik tümörler için preoperatif testler diğer torasik cerrahi işlemlerle ile aynıdır. Akciğer fonksiyon testleri, kardiyak risk sınıflamaları, fonksiyonel durumlar için fizyolojik değerlendirmeler yapılmalıdır. Preoperatif görüntülemelerde, IV kontrastlı bir bilgisayarlı tomografi (BT) toraks vasküler invazyonunun değerlendirilmesinde yardımcı olabilir ve insizyon tipini ve cerrahi yaklaşımı seçmede cerraha yol göstericidir.

Hastalarda myastenia gravis tanısının olması halinde preoperatif medikal düzenlemenin yapılması için nöroloji konsültasyonu gereklidir. Peroperatif myastenik komplikasyonları asgaride tutmak içinse preoperatif intravenöz immunglobulin (IVIG) ve plazmaferezis planlanmalıdır.

Timik Tümörlerde Tedavi

Bütün timik tümörlerde tedavi rejimlerini belirleyen tek faktör klinik evredir, ayrıca ana tedavi seçeneği cerrahi rezeksiyondur. Özellikle ileri evre tümörlerin çoğunda multimodal tedavi uygulanmalıdır.

Erken Evre Tümörler

Evre I ve II tümörlerde komplet cerrahi rezeksiyon tek tedavi seçeneğidir. Amaç tümör kapsülünü zedelemeden, R0 rezeksiyonu tamamlamaktır. Tümör lokalizasyonu lateralize ise minimal invaziv torakoskopik cerrahi veya robotik cerrahi, santral yerleşimli timomalarda ise transsternal veya hemiclamshell yaklaşımla cerrahi uygulanabilir. Cerrahi ile hedeflenen rezeksiyon sınırları tümorün enblok çıkarılmasıdır. Peritimik yağ dokusu ve iki firenik sınır arasındaki çevre yağ dokusu ile birlikte çıkarılması önerilmektedir. Eğer preoperatif görüntüleme yöntemleri incelendiğinde çevre dokuya gross invazyon görülmedi ise minimal invaziv cerrahi ile rezeksiyon yeterli görülmelidir. Cerrahi sırasında her iki frenik sinirin görülerek rezeksiyonun tamamlanması önemlidir. Torakoskopik ve/veya robotik cerrahi için tümör dokusunun sınırlarının iyi belirlenmiş olması gerekir. Tek taraflı patolojik olgularda unilateral yaklaşım yeterli olurken, rezidüel tümör veya timüs glandının karşı tarfta olması halinde komplet rezeksiyonu tamamlamak adına karşı tarafa birkaç port yeri açarak rezeksiyonu tamamlamak gerekebilir.

Lokal İleri Evre Tümörler

Evre IVB (LN veya ekstratorasik metastazlar) dışındaki tüm timik tümörlerin cerrahisinde asıl hedef R0 komplet rezeksiyondur. Lokal ileri evre tümörlerin tanımında evre III tümörler, çevre dokulara invaze tümörler (örn. Perikard, firenik sinir, akciğer ve büyük vasküler yapılar) ile evre IVA tümörler (plevra ve perikardda nodüler metastatik nodüller M1a hastalar) bulunur. Seçilmiş hastalarda cerrahi yaklaşımla başarılı rezeksiyonlar olabildiği gibi, neoadjuvan kemoterapi ya/ya da radyoterapi sonrasında bazı hastalarda rezektabilite sağlanabilir.. Timomalar kemosensitif tümörler olup neoadjuvan tedavide esas amaç R0 rezeksiyonu sağlamaktır. İleri evre timik tümörlerde lokal inazyona sahip olanlar ve rezeksiyon sınırı pozitif olan hastalarda postoperatif radyoterapi tedavisi (PORT) en iyi tedavi yöntemidir. Timik karsinomalarda kemoterapiye yanıt daha azken PORT tedavisinin bu hastalar için daha uygun olduğunu gösteren kanıtlar çoktur. Multidisipliner yaklaşımla konsültasyon ekibinde göğüs cerrahları, onkologlar, radyologlar, radyasyon onkologları bulunmalıdır. Klinik evreleme de radyologlar BT, magnetik rezonans (MRI) ve PET-BT ile evrelemeyi tamamlar. Neoadjuvan tedavi (kemoterapi 4 kür sonrası) sonrası tekrar R0 rezeksiyon planı için preoperatif değerlendirilir. Olası cerrahi sonrası postoperatif RT ile tedavi tamamlanır. Evre III tümörler için transsternal ve hemiclamshell yaklaşımla büyük vasküler yapılar ile çevre dokulara hakimiyet sağlanır. Evre IVA için ise sternotomiyi takiben uygulanacak posterolateral torakotomi ile plevral nodülerin rezeksiyonu sağlanır.  

Timus bezi, yaşlandıkça küçülür ve işlevi de azalabilir. Bu nedenle, çocuklarda daha aktif bir rol oynar ve yaşlılarda daha az aktiftir. Timus bezinin temel işlevi, T lenfositleri adı verilen bağışıklık sistemi hücrelerinin gelişiminde ve olgunlaşmasında görev almaktadır. Timus bezi ayrıca, kendi dokularına saldırgan olabilen T lenfositleri engelleyerek bağışıklık sisteminin kendi vücuduna zarar vermesini engeller.

Timus bezi ile ilgili olarak, bazı hastalıklar ve rahatsızlıklar, timus bezinin işlevlerini etkileyebilir. Bunlar arasında, Timoma adı verilen bir tür tümör, Miyastenia Gravis adı verilen bir nöromüsküler hastalık ve DiGeorge Sendromu adı verilen bir genetik bozukluk yer almaktadır.